Molekul Kiral Dari "Thalidomide" Sampai "L-DOPA"

       APA itu kiral? Kata "kiral" berasal dari bahasa Yunani "cheir" yang artinya tangan. Coba bayangkan tangan kiri berada di depan cermin, tentu saja bayangannya adalah tangan kanan. Sekarang posisikan tangan kiri dan tangan kanan menghadap ke bawah atau ke arah lantai. Kemudian letakan tangan kiri di atas tangan kanan anda. Terlihat, tangan kanan tidak bisa diimpitkan dengan tangan kiri kita.

      Hal yang sama juga berlaku bagi molekul-molekul organik tertentu. Pada gambar 1, dapat dilihat senyawa Alanine memiliki dua struktur yang berbeda. Sebutlah A dan B yang analog dengan tangan kiri dan tangan kanan kita. A dan B sering disebut sebagai stereoisomer (isomer ruang) atau isomer optis. Harus diingat, suatu molekul organik disebut molekul kiral jika terdapat minimal satu atom C yang mengikat empat gugus yang berlainan seperti senyawa Alanine pada gambar 1. Molekul-molekul kiral memiliki sifat yang sangat unik yaitu sifat optis. Artinya suatu molekul kiral memiliki kemampuan untuk memutar bidang cahaya terpolarisasi pada alat yang disebut polarimeter.

    

Sistem tata nama isomer optik diperkenalkan Chan-Ingold-Prelog yang menglasifikasikan atom C kiral sebagai R atau S. Sistem tata nama ini sering dinamakan konfigurasi mutlak/absolut. Contohnya (2R,3S)-2,3 dibromo pentana. Pada tulisan ini tidak akan dijelaskan aturan penamaan R dan S, tetapi para pembaca dapat membacanya di literatur organik tingkat kuliah. Dengan sistem tata nama ini diperkenalkan dua klasifikasi stereoisomer, yaitu enantiomer dan diastereoisomer. Definisi dari enantiomer dan diastereoisomer sedikit rumit tetapi akan dijelaskan secara sederhana.

1. (2R,3S)-2,3 dibromo pentana dan (2S,3R)-2,3 dibromo pentana
2. (2R,3S)-2,3 dibromo pentana dan (2R,3R)-2,3 dibromo pentana

Sekarang penjelasan berikut ini :

1. Jika di antara sepasang stereoisomer tidak ada atom C kiral yang memiliki konfigurasi yang sama, maka stereoisomer tersebut adalah enantiomer. Seperti contoh pertama (2R,3S)-2,3 dibromo pentana dan (2S,3R)-2,3 dibromo pentana.
2. Jika di antara sepasang stereoisomer terdapat minimal satu atom C kiral yang memiliki konfigurasi yang sama, maka stereoisomer tersebut adalah diastereoisomer. Seperti contoh kedua (2R,3S)-2,3 dibromo pentana dan (2R,3R)-2,3 dibromo pentana.

    Sebagian masyarakat mungkin kurang memperhatikan sifat optis suatu senyawa organik, padahal reaksi kimia dalam sistem biologis makhluk hidup sangat stereospesifik. Artinya suatu stereoisomer akan menjalani reaksi yang berbeda dengan stereoisomer pasangannya dalam sistem biologis makhluk hidup. Bahkan terkadang suatu stereoisomer akan menghasilkan produk yang berbeda dengan stereoisomer pasangannya dalam sistem biologis makhluk hidup. Contohnya adalah:

1. Obat Thalidomide
   Obat ini dipasarkan di Eropa sekira tahun 1959-1962 sebagai obat penenang. Obat ini memiliki dua enantiomer, di mana enantiomer yang berguna sebagai obat penenang adalah (R)-Thalidomide. Tetapi ibu hamil yang mengonsumsi enantiomernya yaitu (S)-Thalidomide justru mengalami masalah dengan pertumbuhan anggota tubuh janinnya. Sedikitnya terjadi 2000 kasus kelahiran bayi cacat pada tahun 1960-an. Hal ini merupakan tragedi besar yang tidak dapat dilupakan dalam sejarah obat-obat kiral.
2. Nikotin
   (-)Nikotin dilaporkan lebih beracun dan berbahaya dibandingkan dengan (+)Nikotin. Tanda "+" menyatakan arah rotasi polarimeter sesuai arah jarum jam, sedangkan tanda "-" menyatakan arah rotasi polarimeter berlawanan arah jarum jam.
3. Tiroksin
   Tiroksin adalah hormon yang dihasilkan kelenjar tiroid. (-) Tiroksin meregulasi metabolisme tubuh, sedangkan (+) Tiroksin tidak menghasilkan efek regulasi apa pun.

       Melihat fakta di atas stereokimia (struktur ruang) suatu senyawa organik mutlak harus diperhitungkan dalam reaksi-reaksi biologis makhluk hidup. Sayangnya sulit sekali menghasilkan suatu enantiomer atau diastereoisomer murni. Bahkan 90 persen obat-obat sintetik yang mengandung senyawa kiral masih dipasarkan dalam kondisi rasemik sampai awal 1990-an.

     Campuran rasemik artinya suatu campuran yang mengandung sepasang enantiomer dalam jumlah yang sama. Lalu bagaimana caranya memperoleh suatu enantiomer dengan enantiomeric excess (EE) yang tinggi? Enantiomeric excess artinya persentase suatu enantiomer yang berkonfigurasi R dikurangi persentase enantiomer pasangannya yang berkonfigurasi S dalam suatu campuran atau sebaliknya. Sebelum menjawab pertanyaan tersebut, harus diingat dua prinsip dasar isomer optik yaitu:

1. Sepasang enantiomer memiliki sifat-sifat fisika (titik didih, kelarutan, dan lain-lain) yang sama tetapi berbeda dalam arah rotasi polarimeter dan interaksi dengan zat kiral lainnya.
2. Sepasang diastereoisomer memiliki sifat-sifat fisika dan sudut rotasi polarimeter yang berbeda satu sama lain. Bahkan sering dalam bereaksi mengambil cara yang berlainan. Artinya kita bisa memisahkan campuran dua diastereoisomer dengan cara-cara fisika (destilasi, kristalisasi, dan lain-lain). Akan tetapi tidak bisa memisahkan campuran dua enantiomer dengan cara-cara fisika, karena sepasang enantiomer memiliki properti fisika yang sama. Kesimpulannya, kita dapat dengan mudah memisahkan campuran dua diastereoisomer, tapi akan kesulitan memisahkan campuran dua enantiomer.

     Lalu bagaimana memperoleh suatu enantiomer dengan ee yang tinggi? Louis Pasteur dikisahkan pernah memisahkan dua enantiomer Natrium Amoium Tartarat menggunakan pinset. Hal ini dapat terjadi karena dua enantiomer itu mengkristal secara terpisah. Cara ini sering disebut cara resolusi. Cara ini kurang efektif karena tidak semua enantiomer mengkristal secara terpisah.

     Jadi resolusi tidak dapat dianggap sebagai teknik yang umum. Cara lain yang sering ditempuh para ahli kimia adalah rute biokimia dengan memakai enzim atau mikroorganisme untuk memproduksi enantiomer murni. Sebagai contoh (R)-Nikotina dapat diperoleh dengan cara menginkubasi campuran rasemik (R)-Nikotina dan (S)-Nikotina dalam wadah berisi bakteri Pseudomonas putida. Bakteri tersebut hanya akan mengoksidasi (S)-Nikotina, sedangkan (R)-Nikotina akan tersisa dalam wadah tersebut. Beberapa produk lain dari rute biokimia yaitu Monosodium L-Glutamat, L-Lysine dan L-Mentol. Sistem tata nama D dan L dinamakan konfigurasi relatif. Sistem ini sering dipergunakan dalam penamaan asam amino dan karbohidrat.

     Sayangnya tidak semua enantiomer dapat diproduksi dengan ee yang tinggi melalui rute biokimia ini. Hal ini dikarenakan kespesifikan enzim dan mikroorganisme. Sebagai contoh bakteri Pseudomonas putida belum tentu dapat digunakan untuk memisahkan (+)-Mentol dengan (-)-Mentol.

    Para ahli kimia organik seperti Ryoji Noyori dan William S. Knowles tidak kehilangan akal dalam menyelesaikan permasalahan ini. William S. Knowles berhasil mensintesis senyawa yang disebut (R,R)-DiPAMP. Ia menggunakan (R,R)-DiPAMP sebagai ligan untuk membentuk senyawa kompleks dengan logam Rh. Senyawa kompleks ini sangat bermanfaat dalam proses hidrogenasi asimetrik gugus enamida. Dengan senyawa kompleks ini, ia berhasil mensintesis L-DOPA yang sangat berguna dalam terapi penyakit Parkinson dengan kemurnian 95 persen ee.

      Selain L-DOPA, senyawa kompleks ini juga sering dipergunakan untuk mensintesis asam alfa-amino dengan ee yang tinggi, contoh L-Phenilalanin, L-Trytophan, L-Alanin, L-Lysin, dan lain-lain, kecuali asam aspartat karena memiliki dua gugus karboksilat yang berdekatan.

     Di lain pihak, Ryoji Noyori menyintesis senyawa yang diberi nama BINAP. Ia mempergunakan BINAP sebagai salah satu ligan untuk membentuk senyawa kompleks dengan logam Ru. Senyawa kompleks ini sangat fleksibel, karena dapat digunakan untuk hidrogenasi asimetrik alkena, dan reduksi keton secara enantioselective. Sebenarnya proses reduksi keton secara enantioselective bukanlah hal baru, tetapi penggunaan logam transisi sebagai katalis untuk proses reduksi keton biasanya sulit dan tidak bersifat enantioselective. Enantioselective artinya suatu reaksi yang menghasilkan dua enantiomer, di mana salah satu enantiomer dihasilkan dalam jumlah yang lebih banyak dibandingkan dengan enantiomer pasangannya.

    Khusus untuk reduksi keton, Ryoji Noyori mensintesis (S)-BINAP/(S)-diamine Ru(II) catalyst. Dengan senyawa kompleks ini sudah banyak diproduksi obat-obat kiral dengan biaya produksi yang rendah dan kemurnian yang tinggi. Sebagai contoh L-DOPS, Levofloxacin, Neobenodine, Fosfomycin, Fluoxetine hydrochloride, Naproxen, dan lain-lain. Sebagai catatan L-DOPS adalah prekursor dari Norepinephrine. Norepinephrine adalah neurotransmitter untuk mengirim sinyal ke jantung dan pembuluh darah.

      Kedua penemuan ini telah membuka cakrawala baru dalam ilmu pengetahuan dan teknologi. Menurut laporan, sampai tahun 2000, penjualan obat kiral dalam bentuk enantiomer murni di dunia telah mencapai 123 miliar dolar AS. Tidak tertutup kemungkinan terwujudnya penemuan-penemuan baru, bahkan mungkin saja bangsa Indonesia yang akan melakukan terobosan-terobosan baru tersebut. Ingat, kisah ini belum berakhir, karena ilmu pengetahuan tidak pernah mati. Akhir kata, maju terus ilmu pengetahuan Indonesia.*** 

Sumber:Pikiran Rakyat (25 Nopember 2004) yang termuat dalam  

              http://www.kimianet.lipi.go.id/utama.cgi?artikel&1111012990